**行业深度研究：非免疫规划**异彩纷呈，重磅品种续写篇章
（报告出品方/作者：安信证券，马帅）
1.非免疫规划**驱动我国**行业快速增长，大品种**值得期待
1.1.全球：**市场规模持续增长，呈现重磅产品为王的产品格局
全球**市场规模持续增长，新冠疫情给行业带来深远影响。根据 Statista 的数据，全球疫 苗市场以6.4%的年均复合增长率从2016年的272亿美元增长至2019年的328亿美元；2020 年受疫情影响，部分非紧急**需求减少，行业增速有所放缓；随着 2020 年底以来多款新 冠**陆续获批上市并在全球范围内开展大规模接种，全球**的市场规模在 2021 年激增 至 1013 亿美元，同比增长 200%。
未来，随着全球药企不断进行研发，覆盖更多疾病，更 多血清型/亚型的创新型**日益普及，叠加全球经济水平、人均寿命和老龄化比例的提高， 全球常规**接种需求预计持续上升。同时，此次新冠疫情预计促进全球**市场规模的进 一步扩容，一方面，全球对******的需求在一定程度上加速了药企在技术创新上的发 展，mRNA、重组**等新技术路线**纷纷涌现；另一方面，此次新冠疫情让**行业得 到了社会各界的广泛关注，中低收入国家居民接种**意识的不断加强，群众对于**的接 受程度也有所提升，有望在长期提振**接种需求。
全球**市场为寡头竞争。近年来，前四大**巨头（GSK、赛诺菲、默沙东、辉瑞）占据 全球**市场大部分市场份额，2021 年，四大巨头的常规**业务（不含新冠**）分别 实现销售额 87.14 亿美元、74.85 亿美元、96.87 亿美元、58.44 亿美元，合计实现销售额 317.3 亿美元。截至 2022 年 8 月 22 日，GSK、赛诺菲、默沙东、辉瑞市值分别高达 682 亿美元、1027 亿美元、2276 亿美元、2661 亿美元。新冠疫情发生后，Moderna 和 BioNTech 凭借 mRNA 新冠**的快速问世呈现出快速发展的态势，在 2021 年分别实现了 177 亿美元 和 188 亿欧元的收入，有望逐步成长为全球**市场的新寡头。
全球 2021 年销售额 TOP10（除新冠**）的**产品均属于前四大**巨头。在 2021 年 销售额 Top10 的**产品中，GSK、默沙东、赛诺菲、辉瑞分别有 4、3、2、1 款产品。从 具体产品来看，默沙东的 Gardasil/Gardasil 9 和辉瑞的 Prevnar 系列销售额占据较大领先优 势，其中 Gardasil/Gardasil 9 为默沙东的主打**，占**总营收的比例高达 58.56%，2021 年同比增速高达 44.06%。赛诺菲的明星产品流感系列** 2021 年实现 31.11 亿美元的销售 额，位列第三位。此外，GSK 虽表示常规**受新冠**挤压销售额有所下滑，但仍有 4 项产品上榜，分别涉及带状疱疹、脑膜炎、流感和百白破等领域，其中 GSK 针对带状疱疹 的** Shingrix 截至 2021 年底已在 17 个国家销售，销售额占**总营收的 25.39%。
各大药企仍有多款重磅**品种在研或即将上市。呼吸道合胞**（RSV）是急性呼吸道疾 病的一种常见原因，虽然大多数年轻人感染时类似普通的感冒，但对于婴儿、免疫低下的人 以及老年人来说，它可能会威胁到生命，根据美国 CDC 和《柳叶刀》，在美国估计每年有超 过 17.7 万名老年人因 RSV 住院治疗，其中 1.4 万人死亡；2019 年全球约有 10 万例 5 岁以 下患儿因 RSV 死亡。目前市场上暂无上市的 RSV **，GSK 于 2021 年 2 月启动 RSV **在 60 岁及以上成年人中的Ⅲ期临床试验，预计将于 2026 年前 推出该产品；辉瑞于 2021 年 9 月启动 RSV **在 60 岁或以上**中的Ⅲ期临床实验，并 于 2022 年 3 月获得 FDA 的突破性治疗认定（BTD），若这两款**成功获批上市，将进一 步提升全球**市场的规模。此外，除辉瑞已上市的 Prevnar 系列（PCV13、PCV20）外， 赛诺菲计划推出 PCV21，2020 年 5 月该产品已进入临床试验Ⅱ期。
1.2.我国：重磅品种陆续上市，推动行业规模快速增长
根据是否纳入国家免疫规划，我国**分为免疫规划**和非免疫规划**。2005 年国务 院《**流通和预防接种管理条例》的实施，确定了第一类**和第二类**的概念。2019 年 12 月 1 日实施的《中华人民共和国**管理法》将**进一步明确为免疫规划**和非 免疫规划**。其中，免疫规划**由国家免费提供，强制接种，目前有卡介苗、百白破、 乙肝**等 14 种**。非免疫规划**是除免疫规划**以外的其他**，通常由公民自 愿、自费接种。
非免疫规划**驱动我国**市场规模持续增长，新冠疫情给行业发展带来新机遇。根据弗 若斯特沙利文的数据，我国**的市场规模由 2016 年的 271 亿人民币增长至 2020 年的 753 亿人民币，年复合增长率为 29.10%。分**品类来看，免疫规划类**市场规模略有下滑， 但非免疫规划类**市场规模则由2016年的226亿人民币增长至2020年的709亿人民币， 年均复合增长率高达 33.09%，2016 年至 2020 年非免疫规划类**占比由 83.39%提升至 94.16%，带动我国整体**市场规模持续扩大。2021 年，全国新冠**接种量达 28.3 亿剂 次，我国**市场的总体规模大幅增长至约 2000 亿人民币。
此次新冠疫情将对**行业带 来深远影响：1）新冠**的研发加速了腺**载体、mRNA 等新技术路线的应用，国内疫 苗企业迎来技术创新升级的机遇；2）******已成为家喻户晓的抗疫产品，民众的健 康防范意识与**预防接种意识有所提升，****市场有望进一步拓展；3）全球抗疫促 进了国产**产品的出口，加速了我国**企业国际化进程。在此背景下，我国**产业有 望在技术迭代升级、**市场拓展、全球市场开拓等方面进入全新的发展阶段，**市场规 模有望以较疫情前更快的增速持续增长。
重磅品种陆续上市，给行业带来明显增量。从批签发的情况来看，我国多种新型**和多联 多价**（如 HPV **、多联苗、13 价肺炎结合**、四价流感**、三代狂犬**等） 处于快速放量期，同时随着未来国产高价 HPV **、带状疱疹**、三联苗的陆续上市， 13 价肺炎结合**、三代狂犬**、四价流感**获批企业数量的增加，我国**行业未来 几年仍有望保持快速增长。
2.新型**与多联多价**将为我国**行业贡献明显增量
2.1.带状疱疹**：国内市场有待开拓，首款国产**上市在即
2.1.1.带状疱疹疼痛难忍，常见于中老年人群
带状疱疹通常是由水痘-带状疱疹**经再激活引起的感染性皮肤病。水痘-带状疱疹**初 发感染时会引起水痘，水痘痊愈后，水痘-带状疱疹**便会长期潜伏于人体的脊髓后根神经 节或颅神经节内，一旦机体免疫力下降，该**便会迅速再激活并且大量**，通过感觉神 经轴传导至皮肤表层引起带状疱疹。研究数据显示：高达 80%的病例发疹前有疲乏、发热等 前驱症状，患处皮肤自觉灼热感或者神经痛，持续 3 至 5 天。
而由于带状疱疹的前驱症状通 常是非特异性的，根据皮损前疼痛和不适的位臵会被误诊为心脏病、胆囊炎、鼻窦炎等病症。 发疹后，患处皮肤有发痒或明显刺痛感。带状疱疹 2～3 周后，水疱干涸、结痂脱落。根据 BMJ Journals 的数据，带状疱疹在各国的发病率随年龄变化的趋势相似，全球普通人群带状 疱疹的年发病率约为 3~5‰，在 50 岁以后带状疱疹的发病率急剧上升，60 岁人群发病率增 长至 6~8‰，80 岁人群发病率则高达 8~12‰。
带状疱疹最常见的并发症之一是带状疱疹后神经痛，即皮疹痊愈后仍存在灼痛和刺痛感，该 并发症可持续数月甚至数年之久。据研究，30%-50%的带状疱疹后神经痛患者疼痛持续超过 1 年，部分病程甚至可达 10 年。《带状疱疹后神经痛诊疗我国专家共识（2016）》指出，60 岁及以上的带状疱疹患者约 65% 会发生带状疱疹后神经痛，70岁及以上者中则高达75%。 综上所述，带状疱疹和带状疱疹后神经痛的发病率均有随年龄增加而逐渐升高的趋势，中老 年人为带状疱疹和带状疱疹后神经痛的易感人群。
我国老龄化程度加重，带状疱疹预期发病人数或将上升。近年来，我国 60 岁以上人口及其 占总人口的比重持续增长，第七次人口普查显示 60 岁以上人口占总人口的比重已高达 18.70%。同时，我国 65 岁以上常住人口及其占总常住人口的比重也保持上升趋势，2021 年 65 岁以上常住人口已突破 2 亿人。由于易感人群基数持续上涨，带状疱疹预期发病人数 或将上升。
2.1.2.接种带状疱疹**为有效预防手段
目前尚无针对带状疱疹的特效药，现存治疗方式效果有限。目前带状疱疹的治疗主要以抗病 毒及镇痛药物为主，尚无针对带状疱疹的特效药。全球带状疱疹抗**治疗常用药物为阿昔 洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦及溴伏定，其中首选药为阿昔洛韦。这些药物的治疗持续时间较 长，需连用 7-10 日，患者仍需忍受较长时间的痛苦，并且用药后可能无法完全消除并发症。 止痛治疗常用药物分为三类：非甾体抗炎药如布洛芬等；钙通道调节剂如加巴喷丁、普瑞巴 林；外用止痛药如扶他林，利多卡因喷雾剂。除此以外，也可辅以抗抑郁药（如阿米替林）。 该类治疗方法仅能控制疼痛，治疗效果有限。
接种**是最有效可行的预防手段。目前已上市的带状疱疹**的技术路线分为两类：减毒 活**和重组蛋白**，其中减毒活**的产品包括默沙东的 Zostavax、SK 化工株式会社 的 SKyZoster（仅在韩国获批上市）；重组蛋白**的产品为 GSK 的 Shingrix。Shingrix 对 于各年龄层，降低感染的效力均稳定于 90%以上，而 Zostavax 的效力则随接种人年龄上升 而急速下降，因此 Shingrix 一经获批上市便快速取代 Zostavax，2021 年实现销售收入 6.98 亿英镑，同比增长超过 100%。Shingrix 于 2019 年 5 月在我国**获批上市，并于 2020 年 4 月获得首次批签发，成为国内唯一在售的带状疱疹**。由于 Zostavax 作为带状疱疹预防 的有效性低且市场竞争力疲弱，现已停产。2021 年，Shingrix 国际上就销售收益而言占据 100%的市场份额，在国内外均形成寡头垄断。
2.1.3.认知程度与**可及性提升有望进一步提升带状疱疹**接种率
我国带状疱疹**接种率与美国相比有较大提升空间。根据美国 CDC，美国 2008~2016 年 60 岁以上**带状疱疹**接种率急速上升，2017 年~2018 年趋于稳定，平均渗透率为 34.5% 左右。分地区来看，全美各地区接种率差异较小，即使是接种率最低的中部东南地区也达到 了 26.3%的接种率。而我国于 2019 年才首次引入 Shingrix，中检院数据显示，2020 年与 2021 年批签发总量仅 224 万支，2022 年上半年暂无批签发。Shingrix 在国内适用的接种对 象为 50 岁及以上**，由于我国中老年群体的**接种意识相对较弱，对带状疱疹**的 认知度低且****高昂等原因，带状疱疹**在我国的渗透率极低。
首个专家共识发表，推动**科学合理化接种。2022 年 4 月《中华医学**》发表了我国 首个《带状疱疹**预防接种专家共识》，此《专家共识》由我国疾病预防控制中心免疫规 划中心主任尹遵栋、中日友好医院疼痛科主任樊碧发等在内的 20 余名多个学科的专家共同 参与撰写，肯定了接种带状疱疹**作为预防的重要性, 明确推荐年龄在 50 岁及以上且免疫 功能正常的人群接种带状疱疹**，同时鉴于常见慢性基础疾病是带状疱疹发病的危险因素， 针对特殊健康状况人群提出了合适的接种建议。此次《专家共识》将指导我国带状疱疹** 科学、合理化接种，逐步提升民众对该款**的认知，**需求有望进一步提升。
我国有五种已进入临床阶段的带状疱疹**，其中百克生物进展领先。根据公司投资者关系 记录，百克生物的带状疱疹减毒活**于 2022 年 4 月获得受理，并获得优先审评，审评时 限为 130 个工作日，截至 6 月抽样工作已完成，6、7 月需要进行现场检查，样品送检及 CDE 技术审评，预计 2022 年末至 2023 年初实现销售；同时，百克生物已启动定价调研，承诺 会比进口**更有优势。与 Shingrix 相比，百克生物采用减毒活**技术，安全性更高，且只需接种一针，对接种人群而言依从性更高。
此外，上海生物制品研究所、绿竹生物、中慧 元通/上海怡道、迈科康生物的研发进度也已进入临床 II 期，其中绿竹生物在招股书中表示， 其带状疱疹**与 Shingrix 相比，具有**低廉（零售价预计为 500-800 元/针，每个疗程 注射 2 针）、副作用小、在 BALB/c 小鼠的研究中能够诱导更强的细胞免疫反应等优势，预计 于 2024Q2 向 NMPA 提交 NDA。若国产厂商的带状疱疹**顺利上市，将以较高的性价比 及更优的销售策略抢占部分市场份额，同时国产**更低的全程接种**也将进一步提振市 场需求。
随着公众对带状疱疹的认识不断提高以及可用的带状疱疹**数量的增加，预计我国的带状 疱疹**市场会显著增长。根据绿竹生物招股书及弗若斯特沙利文的数据，按销售收入计中 国的带状疱疹**市场在2020年及2021年约为6亿元，并预计在2021年至2025年按103.8% 的复合年增长率增长至 2025 年的 108 亿元，此后将以 21.1%的复合年增长率进一步增长至 2030 年的人民币 281 亿元。
2.2.Hib系列多联**：对单苗替代明显，接种率仍有较大提升空间
2.2.1.Hib引发多种侵袭性流感嗜血杆菌疾病，死亡率高，后遗症严重
流感嗜血杆菌是嗜血杆菌属中最常见的对人有致病性的细菌，可引起原发性化脓**染和呼 吸道继发感染。流感嗜血杆菌是一种革兰阴性杆菌，其中有荚膜流感嗜血杆菌根据荚膜多糖 化学成分的不同，可分为 a、b、c、d、e 和 f 六个血清型，其中 b 型流感嗜血杆菌（Hemophilus influenzae type b, Hib）致病力最强，约 95%的侵袭性流感嗜血杆菌疾病由 Hib 引起。Hib 的荚膜含磷酸多聚核糖基核糖醇（PRP），能逃避补体介导的杀菌作用和脾的清除作用，躲 避细胞吞噬，利于其在人体内传播。
Hib 可导致多种侵袭性疾病，其中流感杆菌脑膜炎患者或将面临严重后遗症。Hib 直接传播 至邻近部位通常引起非侵袭性中耳炎、鼻窦炎、结膜炎等，进入血液继发传播至其他部位， 可引起侵袭性脑膜炎、肺炎、会厌炎、化脓性关节炎、心包炎、骨髓炎、蜂窝组织炎等。3 个月至 5 岁的儿童因为血液中缺乏杀菌活性，易感 Hib 型脑膜炎。根据《JOURNAL OF INFECTIOUS D**EASES》，全球<5 岁儿童 Hib 脑膜炎的年发病率为 19-69/10 万；流感杆 菌脑膜炎患者可能会面临严重后遗症，流感杆菌脑膜炎的神经**后遗症包括听力损失 （10.2%），严重听力损失（6.7%），智力迟钝（6.1%），癫痫发作（6.1%）和痉挛/麻痹（5.1%）； 此外，长期随访研究显示，45%的 Hib 脑膜炎患儿存在行为或教育障碍。
儿童及免疫功能低下的基础疾病者为易感人群。小于 24 月龄儿童对纯多糖抗原尚不具备有 效免疫应答能力，因此极易罹患侵袭性 Hib 疾病。北京大学我国卫生发展研究中心方海教授 及其研究团队 2022 年发表在《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》**上的一项研究结果显示， 我国 2017 年 5 岁以下儿童约有 24.5 万人感染 Hib 感染性疾病，其中约 5 万为重症感染者。 据《柳叶刀健康》，2015 年全球<5 岁儿童 Hib 严重病例为 34 万例，而我国仍有 3400 名<5 岁儿童死于 Hib，死亡人数位列全球第三。除婴幼儿、儿童外，功能性或解剖性无脾、HIV、 免疫球蛋白缺乏症（包括免疫球蛋白 G2 亚类缺乏症）患者等也属于 Hib 的高危人群。
2.2.2.Hib**为有效预防手段，其渗透率仍有待提高
Hib **可有效减少侵袭性流感嗜血杆菌病发病率。美国于 1985 年批准首个 Hib 多糖** 上市（由于效力低下 1988 年后不再使用），1987 年首个 Hib 结合**获批上市，大大提高 了**在婴幼儿中的免疫原性，此后美国 Hib 发病率快速下降。根据 ACIP 的统计，在 1989-2000 年期间 5 岁以下儿童 Hib 疾病的年发病率下降了 99%至每 10 万名儿童中不到一 个病例。根据美国 CDC，2010-2019 年美国 Hib 发病率已下降至仅占所有流感嗜血杆菌疾 病发病率的 1%至 2.5%。《Hib **接种 WHO 立场文件》显示在已将 Hib 结合**纳入本国 免疫计划的国家中，Hib **的使用已使侵袭性 Hib 疾病的发病率急剧下降至 90%以上。在 Hib **免疫接种已经实现高覆盖率的地区，Hib 鼻咽部定植率也大大降低。
Hib **渗透率仍有待提高。根据北京大学方海教授课题组 2022 年在《柳叶刀-区域健康（西 太平洋）》发表研究成果，2010 年我国 Hib **渗透率为 21.6%，2017 年上升至 33.4%， 2010 年至 2017 年的年均复合增长率约为 6.4%；2017 年各地区之间渗透率差距较大，上海 Hib **渗透率高达 75.8%，而部分西部地区渗透率不足 10%，**、新疆渗透率仅达 2% 左右，这给西部地区带来了较大的疾病负担，2017 年西部地区的 5 岁以下儿童数量占全国 总数的约 28.5%，但全国约 57%的 Hib 感染死亡病例发生在西部地区。世界卫生组织在《Hib **接种 WHO 立场文件》（2013）中建议所有婴儿免疫规划应纳入 Hib 结合**，截至 2020 年 6 月，全球 194 个世界卫生组织成员国（地区）中已有 193 个成员国（地区）将 Hib ** 纳入本国免疫规划中，而我国由于缺乏高质量的卫生经济学评价证据等原因始终未能将 Hib **纳入儿童免疫规划。据 WHO 统计，截至 2020 年底，3 剂 Hib **的全球覆盖率估计 为 71%，地中海区域和东南亚区域估计各有 82%的覆盖率，可见我国 Hib **渗透率较全 球平均水平还有一定的差距。
2.2.3.Hib联合**对单苗替代明显，欧林生物三联苗欲加入竞争
Hib 多联苗可同时预防多种疾病，减少婴幼儿注射**次数。我国用于预防 Hib 疾病的** 主要包括单价 Hib **、AC 群脑膜炎球菌（结合）b 型流感嗜血杆菌（结合）联合**（AC-Hib， 三联苗）、无细胞百白破 b 型流感嗜血杆菌联合**（DTaP-Hib，四联苗）、无细胞百白破灭 活脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌（结合）联合**（DTaP-IPV-Hib，五联苗）四种，均为 非免疫规划**。《预防接种知情告知专家共识》指出接种含 Hib 成分的联合**对 Hib 疾 病的保护效果与接种单价 Hib 相似，除 Hib 外，三联苗还可预防 A 群和 C 群流行性脑脊髓膜 炎，四联苗还可预防百日咳、白喉和破伤风，五联苗还可预防百日咳、白喉、破伤风和脊髓 灰质炎。与分别接种单苗相比，三联苗、四联苗和五联苗可以减少的接种次数分别为 4 次、 4 次和 8 次；需额外支付的接种费用（不考虑接种***）分别为 350 元/人（假设单苗选择 AC 多糖**）、1132 元/人和 2040 元/人。
Hib 多联苗批签发占比逐步提升。尽管接种多联苗需要较单苗额外支付一定的费用，但从父 母的角度出发，多联苗一方面可以减少孩子的注射痛苦与**反应发生率，契合父母疼爱子女的 心理；另一方面也能够减少父母陪护接种的次数，节约时间成本；在这种情况下，父母对多联苗 的**敏感度已然偏低，多联苗也成为越来越多父母的首选。2013 年以来 Hib 单苗批签发批次 占比呈持续下降的趋势，多联苗所占市场份额逐步增大。自 2019 年智飞生物三联苗未获再 注册后，单苗批签发占比在 2020 年和 2021 年小幅上涨。2022H1 赛诺菲巴斯德的五联苗市 场份额扩大明显，批签发批次占比已高达 65%。
欧林生物三联苗待申报生产，智飞生物三联苗有望获得再注册。多联苗研发壁垒较高，企业 首先要有相应单苗才能进行联合，其次各单苗的接种程序需要相近或相似，最后还需考虑各 抗原之间的兼容、配比等因素，对联苗的联合工艺、安全性、滴度等都有更高要求。目前， 除智飞生物在按药监部门要求开发 AC-Hib **冻干剂型外，仅有欧林生物三联苗进展较快， 其他多联苗的研发进度大多仍处于早期。据欧林生物 2021 年报，公司的 AC-Hib 联合** 处于待申报生产状态；智飞生物于 4 月 28 日在投资者互动平台表示，公司冻干 AC-Hib 三 联**也已处于 Pre-NDA 阶段。在三款多联苗中，三联苗预防疾病的差异化相对明显，在 2019 年智飞生物停产三联苗前，2018 年三联苗的批签发量约占 Hib 系列**批签发量的 26%，智飞生物、欧林生物三联苗获批后有望争取部分市场份额。同时，随着康泰生物及巴 斯德等企业不断加强学术推广，Hib 系列**的接种率也有望进一步提升。
2.3.肺炎结合**：全球最畅销的**品种之一，国产厂商打破进口垄断
2.3.1.肺炎球菌性疾病为全球严重的公共卫生问题之一，婴幼儿为该疾病的高危人群
肺炎球菌感染可引发多种疾病。肺炎球菌性疾病是指由肺炎球菌（肺炎链球菌）引起的急性 细菌性疾病，可分为侵袭性肺炎球菌性疾病（IPD）和非侵袭性肺炎球菌性疾病（NIPD）两 大类，其中 IPD 是指肺炎球菌侵入原本无菌的部位和组织所引发的感染，主要包括脑膜炎、 菌血症和菌血症性肺炎等；NIPD 即肺炎球菌感染原本与外环境相通的部位所引起的疾病， 主要包括急性中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。
肺炎球菌性疾病多发于儿童、老年人以及有基础疾病人群。老年人以及有基础疾病人群较易 感染肺炎球菌性疾病，在欧美地区约 30%~50%成年人社区获得性肺炎住院病例与肺炎球菌 感染有关。此外，婴幼儿也是肺炎球菌性疾病的高发和易感人群。WHO 2019 年肺炎球菌多 糖结合**立场文件显示，75%的 IPD 病例和 83%的肺炎链球菌脑膜炎病例发生于小于 2 岁的儿童；8.7%至 52. 4%的肺炎病例发生于小于 6 月龄的婴儿。根据 2018 年在 The Lancet Global Health 公布的最新研究，2015 年全球＜5 岁死于肺炎球菌感染儿童约为 29. 4 万名， 且发展我国家和地区的发病率和死亡率高于发达国家和地区，大多数死亡发生在非洲和亚洲。 根据 The Lancet Regional Health-Western Pacific，2017 年我国 5 岁以下儿童约有 55 万感 染肺炎球菌性疾病，其中约有 22 万为重症感染者。
2.3.1.适用于儿童接种的多糖结合**渗透率较低，提升空间广阔
现有肺炎**可有效针对多数致病的血清型。全球已上市的肺炎**可分为肺炎球菌多糖疫 苗（PPV）和肺炎球菌多糖结合**（肺炎球菌结合**，PCV）。肺炎球菌有 90 种以上的 血清型，但造成侵袭**染的血清型相对集中在部分亚型。根据《肺炎球菌性疾病免疫预防 专家共识（2020 版）》，虽然肺炎球菌致病血清型分布在地理区域、年龄和临床表现上有一 定差异，但是从**评价研究的结果看，现有各种**所包含的血清型覆盖了包括我国在内 各地大多数致病的血清型，其中 PCV7 覆盖约 60%，PCV10 覆盖约 70%，PCV13 覆盖约 80%，PPV23 覆盖＞85%。
由于免疫学原理与覆盖血清型的不同，PCV13 与 PPV23 分别适用于 6 周龄以上儿童和 2 周 岁及以上易感人群。目前我国的肺炎**有 23 价肺炎球菌多糖**（PPV23）和 13 价肺炎 球菌多糖结合**（PCV13）两种，其中前者适用人群为 2 周岁及以上易感人群，后者则可 用于 6 周龄以上儿童。适用人群差异由两点原因导致：1）结合**与多糖**的免疫机制 不同：肺炎球菌多糖**由多糖抗原构成，肺炎球菌多糖是非 T-细胞依赖性抗原，诱导 T 淋 巴细胞非依赖性免疫反应，可有血清型特异性抗体形成但没有免疫记忆，在 2 岁以下婴幼儿 体内难以产生有效的保护性抗体，且不同血清型应答高低不一；而多糖结合**通过化学方 法将多糖抗原与载体蛋白共价结合，抗原类型从胸腺非依赖性抗原转变为胸腺依赖性抗原， 可产生血清型特异性抗体和记忆 B 淋巴细胞，使婴幼儿在免疫后能产生良好的抗体应答，并 产生免疫记忆；2）覆盖血清型不同：**与儿童的主要致病菌不同，其中**致病菌多属 1-9 及 12 型，而儿童致病菌为 6、14、19 及 23 型。PCV13 较 PPV23 多覆盖了儿童致病 菌中的 6A，而 PPV23 则多覆盖了**主要致病菌中的 2、8、9N、12F。
全球超半数的国家和地区已将 PCV 纳入免疫规划，美国将 PCV 纳入免疫规划后**渗透率 上升与 IPD 发病率下降明显。世界卫生组织建议，全球各国均应将 PCV **纳入本国的儿 童免疫接种规划，以提高**接种率，降低肺炎链球菌相关疾病的感染及发病。截至 2020 年 6 月，全球 194 个世界卫生组织成员国（地区）中已有 144 个成员国（地区）将 PCV **纳入本国免疫规划中。美国于 2000 年将 7 价肺炎结合**纳入免疫规划，2010 年以 13 价**取代 7 价**，受益于此美国各年龄段儿童 PCV 渗透率快速增长，2008 年至 2017 年美国 19-35 月龄儿童 PCV 渗透率稳定在 90%以上。在美国引入 PCV7 之前，其＜2 岁、 2-5 岁和 65 岁以上人群 IPD 发病率分别为 167/10 万、35.2/10 万和 59.7/10 万。随着 PCV 引入免疫规划，美国肺炎疫情显著下降，2013 年美国＜2 岁、2－5 岁和 65 岁以上 IPD 发病 率降至 15.2/10 万、6.9/10 万和 30.2/10 万。
13 价肺炎结合**在我国上市后批签发快速增长。2014 年之前，我国上市有辉瑞的 7 价肺 炎结合**，2014 年批签发约 120 万支。但在 2014 年以后，辉瑞没有就 7 价肺炎结合** 进行国内的再注册认证，进而导致 2015-2016 年我国 2 岁以下婴幼儿的肺炎球菌免疫预防处 于空白状态。2016 年 11 月，辉瑞 13 价肺炎结合**在我国获批上市，批签发量实现了快 速增长，2020 年批签发约 1089 万支，2017 至 2020 年间的年均复合增长率为 147%。
我国 PCV 渗透率仍有较大提升空间。由于我国并未将 PCV 纳入免疫规划，仍需自费接种， 渗透率处于较低水平。北京大学方海教授课题组、我国疾控中心免疫规划中心和IVAC于2022 年在《The Lancet Regional Health - Western Pacific》上发表的合作研究成果显示，2017 年，我国 PCV 的渗透率仅为 1.3%，且存在较大地区差异，上海、北京等发达地区远超全国 平均水平，分别高达 10.2%、9.9%，而西部欠发达地区**、青海、***的渗透率低至 0%。即使按照 2017 年至 2020 年肺炎球菌结合**每年的批签发量的增长进行估计，2021年我国 PCV 渗透率也仅为 19.8%（一般而言批签发量大于实际销售量，渗透率应低于该数 值），与现阶段美国的渗透率有较大差距，仍有提升空间。
2.3.2.国产厂商打破PCV13市场进口垄断，多款肺炎结合**进入临床中后期
沃森生物、康泰生物打破 PCV13 市场进口垄断，产品批签发快速增长。2020 年 3 月，沃森 生物的 PCV13 **沃安欣上市打破辉瑞在国内长期以来的垄断，2020 年批签发 447 万支， 占市场份额的 41%；2021 年沃安欣批签发 495 万，较 2020 年同期增长 10.88%，实现销售 收入 27.46 亿元，较 2020 年同比增长 65.59%。康泰生物自主研发的全球首创的双载体 13 价肺炎球菌多糖结合**维民菲宝于 2021 年 9 月获批上市，2021 年共批签发 41.76 万剂。 国产 13 价和进口 13 价覆盖血清相同，保护效力近似，而国产 13 价将适用人群较辉瑞的 6周龄至 15 月龄扩展至了 6 周龄至 5 岁，同时**较辉瑞更低，具备较强的市场竞争力。从 批签发批次来看，2022H1 沃森生物批签发 34 批次（同比增长 55%，占比 59.6%），康泰生 物批签发 22 批次（占比 38.6%），而辉瑞仅批签发 1 批次（同比下降 97%，占比 1.8%）， 进口替代趋势明显。
多款肺炎结合**进入临床中后期。目前，国内多家公司布局 PCV13，其中康希诺、艾美 **与兰州所的研发进度较为领先，已进入Ⅲ期临床阶段。康希诺采用 CRM197+TT 双载体 技术，可减少与其他**共注射时对免疫原性造成的免疫抑制。此外，智飞生物的 PCV15 涵盖了亚洲地区检出率最高的 15 种血清型，于 2020 年 12 月 29 日正式进入Ⅲ期临床试验。
2.4.三代狂犬**：预防狂犬病的黄金标准**，对二代苗替代空间可观
2.4.1.狂犬病死亡率极高，暴露后处臵是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段
狂犬病（Rabies）是由狂犬病**（Rabies virus）感染引起的一种动物源性传染病。狂犬 病易感动物主要包括犬科、猫科及翼手目动物（蝙蝠），狂犬病感染家畜和野生动物，然后 通过咬伤或抓伤，经过与受到感染的唾液密切接触传播至人。临床大多表现为特异性恐风、 恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等症状。
嗜神经性是狂犬病**自然感染的主要特征，病发后死亡率接近 100%。**最初进入伤口 时，不进入血液循环（通常在血液中检测不到狂犬病**），而是在被咬伤的肌肉组织中复 制，然后通过运动神经元的终板和轴突侵入外周神经**。**进入外周神经后，以运输小 泡为载体，沿轴突以逆轴浆运动的方向向中枢神经**“向心性”移行，而不被感觉或交感 神经末梢摄取。**在轴突移行期间不发生增殖，当到达背根神经节后，**即在其内大量 增殖，然后侵入脊髓和整个中枢神经**。在感染末期，心、胰腺、肾上腺和胃肠道等神经 外组织也同时受累。临床发病时，**已广泛分布于中枢神经**及神经外的**中。如无 重症监护，患者会在出现神经**症状后 1 至 5 日死亡。目前对于狂犬病尚缺乏有效的治疗 手段，狂犬病发病后的死亡率接近 100%，因此接种**预防狂犬病具有临床刚需性。
狂犬病在全球广泛分布，除南极洲外，所有**均有人间狂犬病报告。进入 21 世纪后，狂 犬病仍然是重要的公共卫生威胁，全球每年约有 60000 人死于狂犬病，是致死人数最多的动 物源性传染病，每年由此引发的经济负担约为 40 亿美元。消除狂犬病必须免疫动物，根据 《狂犬病预防控制技术指南（2016 版）》，除许多太平洋岛国无狂犬病报告外，仅有澳大利 亚消除了肉食动物狂犬病，西欧、加拿大、美国、日本、马来西亚和少数拉丁美洲国家消除 了犬狂犬病；99％的人间狂犬病发生在发展我国家，主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲及加 勒比海地区；亚洲的狂犬病病例数居全球首位，估计年死亡人数达 30000 人。
我国养犬、养猫总量较大，为民众带来了较大的狂犬病患病风险。我国狂犬病的流行呈现周 期性，1960-1996 年是有统计数据以来的第一个流行周期，发病率峰值出现在 1981 年；1996 年至今是第二个流行周期，发病率峰值出现在 2007 年，2021 年我国狂犬病发病人数为 157 人、死亡人数为 150 人，虽然目前国内狂犬病的流行趋势处于下行通道，但由于我国接种疫 苗的动物比例较少，养犬、养猫总量的较大基数仍然为民众带来了较大的狂犬病患病风险。 根据《2018 年宠物行业***》，2018 年我国城镇养宠人数达到 7,355 万人，其中养犬、 猫人数合计 5,648 万人，占养宠人数的 76.79%，城镇共有约 5085 只狗和 4064 万只猫，此 外还有大量猫狗在农村散养。
暴露后处臵是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。狂犬病的预防包括暴露前预防和暴露后预 防。狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定是否患有狂犬病的宿主动物咬伤、抓伤、 **黏膜或者破损皮肤处，或者**性伤口、黏膜直接接触可能含有狂犬病**的唾液或者 组织。《狂犬病预防控制技术指南（2016 版）》指出，推荐所有持续、频繁暴露于狂犬病病 毒危险环境下的个体进行暴露前预防性狂犬病**接种，如接触狂犬病**的实验室工作人 员、可能涉及狂犬病患者管理的医护人员等；狂犬病暴露后，需要按照 WHO 划分的暴露的 **程度进行对应的预防处臵，其中 II 级暴露需要接种狂犬**，III 级暴露需要注射狂犬病 被动免疫制剂（抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白）与接种狂犬**双重保险。
我国批准“5 针法”和“2-1-1”两种暴露后免疫程序。WHO 推荐的暴露后免疫肌内注射程 序包括“5 针法”（Essen 法）、“2-1-1”程序（Zagreb 法）以及 ACIP 推荐的“简易 4 针 法”三种。我国批准上市的狂犬病**的暴露后免疫程序包括“5 针法”和“2-1-1”程序两 种，其中“2-1-1”程序仅成大生物和长春所两家获批。与 Essen 5 针注射法相比，Zagreb 2-1-1 注射法能将必要的就诊次数由五次减至三次并将必要的剂量由五支减至四支，减少了 一支**和两次就诊的成本并将完成全程免疫的时间由 28 日缩短至 21 日，具有工作量更 小，接种者依从性高，免疫保护更早等优势。
2.4.2.三代狂犬**被WHO称为预防狂犬病的黄金标准**，有望逐步替代二代**
根据基质细胞不同，人用狂犬**可以划分为三代。一代、二代、三代狂犬**分别以原代 细胞（地鼠肾、狗肾、鸡胚细胞等）、传代细胞（以 Vero 细胞为主）、人二倍体细胞（MRC-5 等）为基质细胞。其中，人二倍体细胞狂犬病**被 WHO 称为预防狂犬病的黄金标准**， 具有“无引入动物源细胞残留 DNA 和动物源细胞蛋白”、安全性高、免疫原性好、保护持续 时间长等优势。
Vero 细胞狂犬**为国内使用的主流狂犬**，人二倍体**批签发增长明显。2022H1， 狂犬**共批签发 324 批次，其中 Vero 细胞狂犬**占比最大，共批签发 249 批次，占比 77%；人二倍体狂犬**批签发 52 批次，同比增长 117%。人二倍体细胞狂犬病**批签发 自 2016 年以来持续增长，目前占比相对于 Vero 细胞狂犬病**仍处于较低水平主要是由于 产量低、大体积生物反应器培养人二倍体细胞难度较大等因素。
研究表明，三代狂犬**具有相似的免疫原性水平。评估狂犬**的免疫原性主要关注第 7 天的血清转化率和第 14 天的狂犬**中和抗体（RVNA）滴度或浓度。根据《Human Vaccines & Immunotherapeutics》中的研究：1）第 7 天的血清转化率：单个率的 meta 分析结果显示， 人二倍体细胞**的总血清转化率为 35.7%（95% CI：8.6%–69.3%），Vero 细胞**为 55.6%（95% CI：22.6%–86.2%），鸡胚细胞**为 58.3%（95% CI：15.0%–94.7%）， meta 分析森林图的结果显示，三者的总血清转化率无显著差异。2）RVNA 滴度或浓度：通 过比较三种狂犬病**的 RVNA 滴度或浓度的结果表明三种**之间均没有显着差异；以 RVNA≥0.5 IU/mL 为血清阳性标准，每项研究在第 7 天后的血清转化率都非常接近100%， 表明在科学有效接种狂犬病**的前提下，三种狂犬病**的保护率均可达到近 100%。
人二倍体细胞狂犬**相比 Vero 细胞和鸡胚细胞狂犬**更加安全。《Human Vaccines & Immunotherapeutics》中的研究显示，通过比较人二倍体细胞和纯化 Vero 细胞狂犬**局 部和全身性**反应的发生率，发现一种局部症状（局部疼痛）和两种全身症状（发热和疲 乏无力）的发生率存在统计学显著差异，前者的局部疼痛、发热和疲乏无力的发生率分别约 为后者的二分之一、五分之一和四分之一；通过比较人二倍体细胞和鸡胚细胞**的相同指 标，发现局部疼痛和发热两项症状的发病率同样存在统计学显著差异，前者局部疼痛和发热 的发生率分别约为后者的二分之一和四分之一。因此，在**反应方面，人二倍体细胞狂犬 **比其他两种**更安全。此外，从**制造原理和免疫学理论来看，Vero 细胞**可能残留宿主蛋白 HCP 及宿主细胞 DNA 等，存在致癌和致敏风险；而人二倍体细胞**是采用 健康的人胚肺成纤维细胞为基质来培养狂犬**，避免了生产过程中带入外源致病因子的可 能，无潜在致瘤 DNA 残留和外源蛋白过敏风险，从而提高了**的安全性。
三代狂犬**是行业的发展趋势，民海生物的研发进度处于领先地位。康泰生物子公司民海 生物在研的狂犬**（人二倍体细胞）是在从赛诺菲巴斯德引进的全套生产技术的基础上进 行工艺优化而来，具有生产工艺先进、质量稳定、产量大、生产成本低等优势，根据公司 2022 年半年报，该产品目前处于药品注册批件申请阶段，已完成注册现场核查及 GMP 符合性检 查。此外，智飞生物的冻干人用狂犬病**（MRC-5 细胞）于 2022 年 1 月获得了Ⅲ期临床 试验总结报告，成都所和成大生物的三代狂犬**也已进入 III 期临床阶段。
2.5.HPV**：首款可用于预防癌症的**，市场有望维持高景气
2.5.1.宫颈癌已成为全球最常见的妇科肿瘤之一，几乎均由HPV感染所致
宫颈癌是全球妇女**道的常见恶性肿瘤。据 ICO/IARC HPV Information Centre 估计，2020 年全球约有 604,127 个宫颈癌新发病例，共造成约341,831 人死亡，死亡率/发病率约为 57%， 其中，我国报告了约 109,741 例宫颈癌新发病例和 59,060 例死亡病例，占全球宫颈癌确诊 病例的 18.2%和死亡病例的 17.3%，宫颈癌已成为世界上 15 至 44 岁妇女中第二大癌症。此 外，根据国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据，我国女性宫颈癌发病率自 2000 以来 呈现上升趋势，2000 年至 2016 年间的平均年百分比变化（AAPC）为 8.5%。
人**瘤**（HPV）与宫颈癌之间具有高相关性。1995 年国际癌症研究协会（IARC）认 定 HPV 感染是导致宫颈癌的主要原因，临床证明，几乎所有（99.7%）的宫颈癌都是 HPV 感染所引起。此外，HPV 感染不仅仅导致宫颈癌，85-90%的**癌、70-75%的**癌、30% 的外阴癌也与 HPV 感染密切相关。根据美国 CDC 的数据，在美国，每年大约有 46,143 例 新的癌症病例的发病部位是经常发现 HPV 的身体部位，其中大约有 36,500 例病例由 HPV 导致。
HPV 感染十分常见，其中高危基因型需要引起关注。根据 CNKI，HPV 是女性**道及皮肤 黏膜常见病原体，有 80%以上的女性一生中至少感染过一次 HPV，虽然 90%以上的 HPV 感 染可在 2 年内自然清除，但也有少部分感染高危型人**瘤**（HR-HPV）且具有高危因 素的女性在持续感染的状态下逐步发展成宫颈上皮内瘤变（CIN）甚至宫颈癌。目前已确定 的 HPV 型 别有 200 余种，根据有无致癌性，NMPA 根据 WHO 国际癌症研究机构 IARC 的建议，将 HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68 定义为高危型，而将 HPV26/53/66/73/82 定义为中危型，其中以 HPV16/18 诱发癌变的风险最高。
.5.2.HPV**可有效预防宫颈癌，全国HPV**渗透率仍有待提升
HPV **是全球首个可用于预防癌症的**。目前我国宫颈癌预防主要有**预防措施：一 级预防是病因学预防，即通过接种 HPV **、健康的生活方式等来减少 HPV 感染；二级预 防是通过宫颈癌筛查及时发现并处理癌前病变；**预防是对已确诊的宫颈癌进行治疗，预 防疾病进一步恶化。其中一级预防接种 HPV **是最有效、最简便、最经济的方式。
全球已有超过半数的国家将 HPV **纳入免疫规划。根据 Preventive Medicine，截至 2020 年 6 月，55%（107/194）的 WHO 成员国将 HPV **纳入***或地区级免疫规划。美洲 和欧洲是迄今为止开始实行免疫规划最多的地区，分别有 85%和 77%的国家已经实行。经 济发达的国家与地区将 HPV 纳入免疫规划的国家较多，在 2006 年 HPV **问世至 2019 的十几年间，已有 88%的高收入国家将 HPV 纳入了免疫规划，中低收入国家自 2009 年开 始才有国家开始实行免疫规划，且目前的覆盖率远低于高收入国家。考虑到 HPV **较高 的卫生经济学价值，我们预计，未来将会有更多的国家或地区将其纳入国家免疫规划。
我国 HPV **渗透率逐年增长，但仍处于较低水平。根据我国疾控中心免疫规划中心宋祎 凡等 9 人去年在《我国**和免疫》上联合发表的文章，2018-2020 年我国 9-45 岁适龄女 性累计接种 2,159.74 万剂次 HPV **，其中 2018 年、2019 年和 2020 年分别接种 285.46 万剂、644.99 万剂和 1,229.32 万剂，累计估算接种率分别为 0.30%、0.97%和 2.24%，累 计接种率的 CAGR 为 173%。分地区来看，经济较为发达的北京、上海和浙江累计接种率最 高，**、青海和新疆的累计接种率最低。虽然各省级行政区在 2018-2020 年间接种率的增 长均呈现提速状态，但我国 HPV **渗透率仍处于较低水平，这主要是由于接种成本较高 且**供应不足。
我国开始逐步推行 HPV **接种惠民政策，市场需求有望进一步释放。WHO 于 2020 年 11 月发布《加速消除宫颈癌全球战略》，提出到 2030 年实现 90%的女孩在 15 岁之前完成 HPV**接种的目标，我国对此战略表示全力支持。HPV **接种虽未纳入国家免疫规划，但国 家卫健委积极推动有条件的地方将 HPV **接种纳入当地惠民政策。广东、海南、福建 3 省先后启动实施全省适龄女孩免费接种国产二价 HPV **工作，将其纳入 2022 年省委、省 政府为民办实事项目。此外，济南、厦门等城市相继**了适龄女孩 HPV **免费接种政 策，成都对适龄在校女生接种 HPV **给予 600 元定额补助，深圳将 HPV **接种纳入医 保个人账户支付范围。同时，全国各地通过日常诊疗、知识讲座、筛查义诊、主题活动等途 径开展了形式多样的宫颈癌防治社会宣传和健康教育，群众宫颈癌防治相关知识和健康意识 明显提升。
2.5.3.多家厂商布局HPV**，已有两款国产二价**上市
我国已有三款进口和两款国产 HPV **上市，国产**更具性价比。2016 年，HPV 二价疫 苗 Cervarix 在我国**地区获批上市，结束了我国**地区无法接种 HPV **的历史。随 后，四价 HPV ** Gardasil 于 2017 年获批上市，九价 HPV ** Gardasil 9 于 2018 年获 批有条件上市。2019 年底与 2022 年 3 月，我国自主研发的二价 HPV **馨可宁、沃泽惠 陆续获批准上市，成为全球第四、第五种进入市场的 HPV **。根据公司公告及投资者关 系记录，相比之前上市的 3 种进口 HPV **，馨可宁和沃泽惠可对于 9 ~ 14 岁女性采用 2 剂次接种，全程接种费用低于进口厂商，且产能均已达 3000 万剂/年，其中万泰生物还可通 过优化工艺、精益管理等方式再提升 10%-20%左右的产能，很好地解决了进口**昂贵且 供应有限的问题。
我国 HPV **批签发逐年增长，馨可宁上市后实现快速放量。根据中检院的数据，我国 HPV **在 2020 年批签发约 1543 万支，2017 年至 2020 年的年均复合增长率高达 120%。从 批签发批次看，我国 HPV **在 2021 年共批签发 255 批次，同比增长 145%。从各厂商的 批签**况看，高价 HPV **及国产二价**对二价 Cervarix 市场替代明显，与 Cervarix 批签发略有下滑不同，4 价与 9 价 HPV **自上市以来呈现供不应求状态，馨可宁上市后批 签发更是出现大幅增长，2020 年就实现了 46 批次约 246 万支的批签发，2021 年批签发 163 批次，同比大幅增长 254%，全年累计批签发量突破千万。沃泽惠在 2022 年 5 月获得首次 批签发，截至 2022H1 共批签发 6 批次。
多款 HPV **进入临床中后期阶段。国内处于临床阶段的**可分为预防性和治疗性** 2 类，预防性**占多数。目前处于Ⅲ期临床阶段的**共有 8 种，其中三价**为康乐卫士 的独家产品；四价**中北京所/成都所于 2018 年 1 月登记Ⅲ期临床，进度较为领先；九价 **中已有 4 家进入Ⅲ期临床，泽润生物也已经确定Ⅲ期临床试验机构，正在开展Ⅲ期临床 研究受试者入组前的相关准备工作，预计年内可以进入Ⅲ期临床阶段，其中除已有二价** 上市的万泰生物和沃森生物可以以抑制 HPV 持续**感染为临床试验终点外，其余厂商仍 需以防癌前病变为准，预计2025年及以后可能会有多款九价HPV**陆续上市并形成竞争； 国药集团 HPV 十一价**于今年 5 月登记Ⅲ期临床，成为第 1 种进入Ⅲ期临床阶段的价数 高于九价的**。
2.6.四价流感**：持续替代三价**，儿童型上市后可覆盖人群进一步拓展
2.6.1.甲型、乙型流感**传染性强，婴幼儿、老年人、慢**患者易出现重症
甲型、乙型流感**为威胁人类健康的主要流感**。流感**属于正粘**科，目前正粘 **科分为 7 个属：A 型流行**冒**属（甲型）、B 型流行**冒**属（乙型）、C 型 流行**冒**属（丙型）、D 型流行**冒**属（丁型）、Thogotovirus 属、Quaranjavirus 属和 Isavirus 属。
其中，丁型流感**、Isavirus 属**尚未发现可以感染人类，Thogotovirus 属、Quaranjavirus 属**虽部分被证实可感染人类，但病例极少，丙型流感**仅能够引 起轻度甚至无症状的感染，因此对于人类而言，威胁主要来自甲型、乙型流感**。甲型和 乙型流感**每年均会流行传染，甲型流感**甚至间隔不定时期便会引起大流行。甲型流 感**根据血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白的抗原特性可进一步分为 16 个 HA 亚型 （H1-16）和 9 个 NA 亚型（N1-9）。据《预防接种知情告知专家共识》，目前引起全球人间 流感季节性流行的**是甲型 H1N1、H3N2 亚型和乙型 Victoria 和 Yamagata 系。2013 年， 国家卫计委和 CDC 将 H1N1、H3N2、乙型流感纳入国家法定丙类传染病。
流感多表现为全身症状，可引发多种并发症。流感主要以发热、头痛、肌痛和全身不适起病， 其并发症包括肺炎、神经**损伤、心脏损伤、肌炎和横纹肌溶解、休克等，其中肺炎为较 常见的并发症，据《Klin Mikrobiol Infekc Lek》上实验可得，2018-2019 年皮尔森大学医院 中感染甲型流感的老年人中诊断为肺炎的占 42.86%；神经**损伤包括脑膜炎、脑炎、脊 髓炎、脑病、吉兰—巴雷综合征等，流感相关神经**并发症虽不太常见，但《流感相关中 枢神经**并发症研究进展》中提到流感相关脑病/脑炎病例有一定死亡及留有后遗症的几率。
婴幼儿、老年人、心血管疾病等慢**患者、肥胖者感染后易出现重症。《流行**冒诊疗 方案》（2020 年版）指出年龄<5 岁儿童（年龄<2 岁更易发生严重并发症）、年龄≥65 岁的 老年人、伴有慢性呼吸**疾病、心血管疾病（单纯高血压除外）等慢**患者、免疫抑制 疾病或免疫功能低下者、肥胖者、妊娠及围产期妇女感染流感后较易发展为重症病例。重症 病例可出现**性肺炎、继发细菌性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克、弥漫性血管内凝血、 心血管和神经**等肺外表现和多种并发症。少数重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫 综合征和/或多脏器衰竭而死亡。《新型甲型 H1N1 流感重症和危重病例 75 例临床分析》发 现其中 61.3%为较肥胖者（BMI>=25），18 例（24%）为合并慢性基础疾病患者，2 例为孕 妇。而且 10 例死亡患者中 6 例肥胖,4 例合并慢性基础疾病,10 例死亡患者均合并了呼吸窘迫 综合征（ARDS）和**功能障碍综合征（MODS）。复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组等 学者在《柳叶刀〃公共卫生》上发表的研究显示，我国约有 80%的流感相关超额呼吸性死亡 出现在 60 岁及以上老年人中。
老年人、慢**患者、肥胖者的人群基数持续增加。老年人、慢**患者、肥胖者由于较易 发展为流感重症病例，是流感**接种的重点人群。1998 年至 2018 年我国 65 岁及以上常 住人口及其占总人口的比重快速增长，老年人口数的年均复合增长率为 14.88%。同时，中 国慢**患病率也急速上升，2018 年患病率已增长至 1998 年的 2.7 倍。据《我国居民肥胖 防治专家共识》，随着居民生活方式和膳食结构发生了显著变化，我国居民超重及肥胖率大 幅上升，1992 年超重及肥胖率为 16.4%和 3.6%（合计 20.0%），到 2018 年已高达 34.3% 和 16.4%（合计 50.7%）。
2020-2021 年流感发病率下降，今年 6 月病例数显著高于近几年同期水平。流感发病人数 2019 年全年高达 353.82 万，自 2020 年新冠防控措施实行以来，人员交往减少且全员戴口 罩，流感发病率大幅度下降。由于今年 6 月部分南方地区夏季流感开始流行，国家卫健委报 告的 6 月发病数均显著高于 2020 年、2021 年同期水平。据国家流感中心，今年北方省份哨 点医院报告的 ILI%（流感样病例占门急诊病例总数百分比）与往年趋平，但 2022 年第 19 周至 25 周，南方省份的 ILI%和流感**检测阳性率整体呈现上升趋势。22 至 29 周其 ILI% 远超同期 19、20、21 年水平。此次部分南方地区进入夏季流感高峰的原因可能是流行的主 要毒株为 H3N2，具有流行强度高、感染率高、变异频率快等特点，同时****疫情以来 戴口罩、**社交距离等多因素导致人群预存免疫力有所下降。
2.6.2.接种流感**可有效预防流感、降低疾病负担，渗透率有待提高
流感疾病负担较重，接种**是有效的预防方式。《我国流感**预防接种技术指南》指出， 全人群对流感普遍易感，每年流感季节性流行在全球可导致 300 万-500 万重症病例，29 万 -65 万呼吸道疾病相关死亡。每年接种流感**是预防流感最有效的手段，可以显著降低接 种者罹患流感和发生严重并发症的风险。奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等神经氨酸酶抑制 剂是甲型和乙型流感的有效治疗药物，早期尤其是发病 48 小时之内应用抗流感**药物能 显著降低流感重症和死亡的发生率，但药物预防不能代替**接种，只能作为没有接种** 或接种**后尚未获得免疫能力的重症流感高危人群的紧急临时预防措施。
我国已上市三价和四价流感**，均可有效预防流感。全球已上市的流感**分为流感灭活 **（IIV）、流感减毒活**（LAIV）和重组流感**（RIV）。我国批准上市的流感**包 括 IIV 和 LAIV，均为基于鸡胚的**，其中 IIV 包括三价 IIV（IIV3）和四价 IIV（IIV4），其 中三价**又分为裂解**和亚单位**，四价**为裂解**；LAIV 则包括鼻喷三价 LAIV （LAIV3），于 2020 年 4 月获批上市。目前上市的流感**均可有效预防流感，其实际保护 效果由当季流行毒株决定，与当年流行毒株匹配性越高，效果就更好。
美国流感**接种率整体呈增长趋势，儿童及老人接种率高。由于在美国流感**接种费用 由医保全额支付同时美国对于流感的宣传较为全面，美国流感**的接种率处于较高水平。 根据美国 CDC 的数据，近几年来，美国总体流感**接种率呈现缓慢增长的趋势，2020-21 流感季接种率达 52.1%。分年龄层来看，高危人群儿童和老人的**接种率则更高，6 月龄 至 4 岁儿童和 65 岁以上老年人的**接种率已增长至 70%左右的水平。我国流感**渗透 率与其差距甚大。
我国流感**渗透率较低，仍有较大的提升空间。由于流感**属于非免疫规划**，且人 们对流感**的认知度不足，我国流感**的渗透率较低。2019 年季节性流感防控策略学 术交流会中指出 2019 年我国流感**的总覆盖率不足 2%，远远落后于发达国家平均水平； 我国医务人员流感**接种率仅为 15%，远低于其它国家 46.7%的医务人员接种率中位数。 若使用 2020 年儿童型**和**型**的批签发量进行测算，可得出我国流感**儿童型 和**型的 2020 年的接种率仍仅为 11.35%和 3.56%。国家卫健委于 2021 年 10 月发布《关 于做好 2021-2022 年流行季流感防控工作的通知》，提出有序推进流感**接种工作，鼓励 对重点和高风险人群实施免费接种；同时，提升流感**接种服务能力和接种便利性，加强 流感防控科普宣传。通过实施这一系列措施，我国流感**渗透率有望提高。
2.6.3.四价流感**逐步替代三价流感**，儿童剂型上市进一步扩大四价覆盖人群
四价**替代三价**是行业发展趋势。三价**仅包含乙型的一个系，依赖于 WHO 对于 流行毒株的预测，但研究显示全球平均有 25%的季节存在三价**乙型**预测与实际不符 合的问题。而流感**的效果取决与当年流行毒株的匹配性，因此包含乙型两个系的四价疫 苗能解决该不匹配问题，具有较完善的流感预防效果。 四价流感**批签发占比逐步提升，华兰生物、金迪克批签发批次占比较大。自 2018 年后， 流感**批签发批次逐渐上升，同时自 2018 年四价**获批上市，其占流感**总批签发 批次的比例逐渐上升，2022 年 H1 已高达 85.71%。目前，四价**的厂家有华兰生物、金 迪克、科兴生物、长春所、武汉所和上海所。2021 年四价流感**的批签发批次显示，金 迪克和华兰生物市场份额较大，合计占比达 60%。
华兰生物四价流感**（儿童剂型）获批，四价**覆盖人群实现进一步拓展。华兰生物的 产品四价流感**裂解**（儿童型）于 2022 年 1 月 30 日获批，同时华兰生物多次在投资 者互动平台表示，公司四价流感**裂解**（儿童型）已获批签发，并向全国多地供货。 该产品可用于 6-35 月龄婴幼儿及儿童，补充了此前四价流感**无法用于婴幼儿和儿童的 空缺，具有广阔市场前景。目前有多家厂商已布局了可用于 6 -35 月龄婴幼儿及儿童的四价 流感**裂解**的研发，其中赛诺菲进展最快，已完成临床Ⅲ期，若获批上市预计可与华 兰生物共同做大四价**儿童市场。
3.重点企业分析
1）拥有重磅**品种上市，研发管线布局丰富的行业龙头企业
智飞生物：代理+自研布局 HPV、PCV15 等多个重磅**品种，研发管线逐步进入业绩兑现 期。公司共有 5 款代理产品，2021 年代理产品批签发数量均较上一年度显著提升，其中， 四价 HPV 全年批签发约 880 万支，同比增长 21.93%，九价 HPV 全年批签发约 1021 万支， 同比增长 101.45%，HPV **中短期竞争格局良好，为公司贡献稳定业绩；此外，公司自 主产品及在研管线布局丰富，其中公司重组新冠**已在多国获批紧急使用，结核产品宜卡 及预防性微卡开始商业化推广，23 价肺炎多糖**申请生产注册已获受理，人二倍体狂犬疫 苗及四价流感**已获得 III 期临床试验总结报告；15 价肺炎结合**、ACYW135 多糖结 合**等多款产品进入 III 期临床，有望驱动公司业绩长期增长。
万泰生物：核心品种二价 HPV 快速放量，九价 HPV 临床进度领先。公司的 HPV 二价** 于 2019 年 12 月获批，成为首个国产 HPV **，2022H1 销量突破千万支；同时该产品为 全球第四支 HPV **，已于 2021 年 10 月通过 WHO 的 PQ 认证，2022 年 5 月和 6 月相继 获得摩洛哥和***的上市许可，后续出海销售值得期待。此外，公司在研管线布局丰富： 九价 HPV **与佳达修 9 的头对头临床试验已完成临床试验现场及标本检测工作，正在进 行数据统计分析，小年龄桥接临床试验完成入组工作；鼻喷新冠**海外多中心 III 期临床试 验已完成所有受试者的全程接种工作；PCV20 已获得临床批件，正处于临床试验筹备阶段， 即将开展临床，与现有的上市及在研肺炎**项目相比，在保护范围及技术平台上依然具有 较强的竞争优势。
康泰生物：四联苗及 13 价肺炎等多联多价**领先优势显著，在研管线布局丰富。百白破 -Hib 四联苗为公司独家品种，2022H1 销售收入同比增长 60.13%，产品短期内竞争格局良 好，对单苗的替代率有望持续提升；自主研发的全球首创的双载体 13 价肺炎球菌多糖结合 **于 2021 年 9 月获批上市，为国产第二家、国内第三家，市场空间广阔。此外，公司前 瞻性布局多款新型**，其中人二倍体狂犬**已申请药品注册批件并完成注册现场核查， 有望第二家上市；水痘、IPV 等**有望陆续获批，五价轮状**、五联苗等产品研发进度 逐步推进，公司有望在未来多个自主研发的重磅品种兑现中实现长期良性高速增长。
沃森生物：拥有 PCV13 和 HPV 两款重磅品种，九价 HPV 等在研品种值得期待。根据公司 中报，公司是目前全球唯一同时拥有 PCV13 和 HPV 上市的企业，2022H1，玉溪沃森 PCV13 获得批签发 373 万剂，同比增长 39.68%，获得摩洛哥注册后已完成首批 100 万剂出口；双 价 HPV 于 3 月获批上市，2022 年 5 月及 6 月共获得批签发 88.5 万剂，有望成为公司新的 利润增长点。此外，公司九价 HPV **正在开展Ⅲ期临床研究受试者入组前的相关准备工 作，新冠 mRNA **Ⅲ期临床研究阶段现场工作已基本结束，ACYW135 群脑膜炎球菌多糖 结合**、四价流感、DTaP-Hib 四联苗等多个产品处于临床研究不同阶段。随着各产品研 发进度和注册申报工作的推进，实现上市后将为公司的业绩提供稳定支撑。
2）重磅品种临床进度优势明显，创新型**的领军企业
康希诺：13 价肺炎处于临床Ⅲ期，吸入式新冠**值得期待。公司产品管线包括针对预防埃 博拉**病、脑膜炎、****、肺炎、百白破、结核病、带状疱疹等 12 个适应症的 17 种 创新**产品，其中 PCV13 已进入临床Ⅲ期。在新冠**方面，公司的重组新冠****（5 型腺**载体）已在海外陆续获得多国的紧急使用批准，2022 年 2 月该产品获批在国内 用于序贯加强免疫接种；公司正在国内进行上万人的吸入用腺**载体新冠**序贯的安全 性及免疫原性桥接试验，之前的临床结果显示吸入序贯对奥密克戎毒株的交叉中和保护效果 的数据良好；mRNA 新冠** I 期临床试验入组于 5 月中旬开始。
百克生物：带状疱疹**上市许可申请获受理，有望成为首款国产带状疱疹**。公司目前 上市的主要品种包括水痘**和冻干鼻喷流感**，其中水痘**的国内市场占有率多年处 于领先地位，冻干鼻喷流感**为国内独家经鼻喷接种的流感减毒活**。公司重点开展的 在研项目有 14 项**和 2 项用于传染病防控的全人源单**抗体，其中，带状疱疹减毒活 **于 2022 年 4 月获得受理，并获得优先审评，预计今年年末到明年年初实现销售，有望 成为首款国产带状疱疹**；鼻喷流感减毒活**（液体制剂）和吸附无细胞百白破（三组 分）联合**已分别完成Ⅱ期和Ⅰ期临床研究现场工作。
欧林生物：AC-Hib 三联苗待申报生产，重组金葡菌**前景可观。公司目前有吸附破伤风 **、Hib 结合**和 AC 结合** 3 个产品上市销售，其中吸附破伤风**目前国内只 有公司和武汉生物生产，作为目前国内市场主要销售用于非新生儿破伤风的吸附破伤风**， 公司该产品未来的销量有望不断增长。此外，公司在单苗基础上研发了 AC-Hib 联合**， 正在准备申报生产，目前三联苗中仅公司与智飞生物进展较快，竞争格局良好。同时，根据 公司中报，公司与陆军军医大学合作研发的重组金葡菌**是目前国内唯一开展临床研究的 重组金葡菌**，目前已启动Ⅲ期临床试验。
3）较早入局热门赛道，已建立先发优势的细分领域头部公司
康华生物：核心产品三代狂犬**为国内独家产品，产能建设将加速产品对二代狂犬的替代。 公司核心产品冻干人用狂犬病**（人二倍体细胞）为国内目前唯一上市销售的三代狂犬疫 苗，自 2014 年上市以来凭借首发优势抢占市场，拓展营销渠道。近年来，公司持续提升三 代狂犬**产能，**性**二车间于 2021 年 6 月投产后，冻干人用狂犬病**（人二倍 体细胞）环评产能达 500 万剂/年；公司募集资金投资的“康华生物**生产扩建项目”目 前处于建设安装阶段，实施完成后预计再新增三代狂犬** 600 万支/年的产能。随着公司 产能建设的逐步落地，公司有望持续受益于三代狂犬对二代狂犬的替代。
成大生物：深耕狂犬**市场，在研品种将逐步丰富公司产品管线。公司主要在销产品人用 狂犬病**（Vero 细胞）是我国首款可采用 Zagreb2-1-1 注射法的狂犬病**，自 2008 年 起一直占据国内市场领先地位，根据公司 2021 年年报，该产品已在全球累计使用超过 4 亿 剂次，使用人群超过 9 千万人次。同时，公司三代狂犬**已启动Ⅲ期临床工作，预计 2023 年申报 NDA。其他在研产品方面，公司的四价流感**Ⅲ期临床有序推进，PCV13 已获得 I 期临床样品中检院检定合格报告，准备启动Ⅰ期临床实验，15 价 HPV **于 2022 年 3 月 收到批准临床实验的默示许可通知，是目前全球范围内获批开展临床试验价次最高的 HPV **。
华兰生物/华兰**：流感**领先地位显著，独家品种儿童型四价流感**贡献增量。公司 四价流感**于 2018 年首批上市，2018-2020 期间批签发数量均居国内首位；独家品种四 价流感**（儿童剂型）已于今年 1 月 30 日获批，进一步扩大了四价流感**的覆盖人群， 有望逐步替代儿童三价流感**。华兰**目前拥有 6 个流感**原液生产车间，具备年产 一亿剂四价流感**的产能，且近年来逐步建立了 mRNA **研发平台，正在积极开展 mRNA 流感**前期研发工作。除流感**外，根据华兰**中报，二代狂犬**及吸附破 伤风**现场检查已结束，预计 2022 年上市，上市后有望给公司贡献新的业绩增量。
金迪克：深度研发四价流感系列产品，积极拓宽产品管线。公司研发并产业化的四价流感病 毒裂解**市场前景广阔，同时，为满足儿童和老年人等流感高危易感人群接种更安全、优 质、高效**的需求，公司正在深度开发四价流感**系列产品，包括专注于 6 月至 3 岁以 下儿童接种的儿童型四价流感**和专注于65岁以上老年人接种的高剂量型四价流感**， 截至 2022 半年报，四价流感（儿童）完成了 I 期临床试验，四价流感（高剂量）处于临床 前研究阶段。此外，公司积极拓宽产品管线，二代狂犬**已完成 III 期临床试验，正在进行 产品注册申请中，PCV13、冻干带状疱疹减毒活**、重组带状疱疹**、三代狂犬**等 处于临床前研究阶段。
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精选报告来源：【未来智库】未来智库 - 官方网站
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11月7日美能能源（001299）**榜数据：机构净卖出1216.39万元
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