利用细胞“蛋白清洁工”，深圳先进院开发新型减毒**技术
**感染与传播严重危害人类健康和社会经济发展，已引起全球的高度关注。其中，流感是由流感**引起的一种呼吸道传染病，传播迅速。
**是预防和控制流感**的最为经济有效的手段之一。2021年，《科学》**将“下一代**的开发”列为125个前沿科学问题之一。
南方+记者从我国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）获悉，该院合成生物学研究所司龙龙课题组以流感**为模式**，通过*控**蛋白的降解，开发了蛋白降解靶向减毒****技术，该研究成果于北京时间7月4日发表于国际学术期刊《自然—生物技术》。
该成果基于合成生物学技术理念，将细胞内蛋白质降解机制拓展至****的设计中，为减毒****的设计开发提供了新思路。司龙龙及研究助理申权、博士后李静为**共同第一作者；司龙龙为本文通讯作者。
**截图。
细胞内的“蛋白清洁工”
开发减毒**的关键步骤之一是对**减毒，确保其安全性，这样才能“为人类所用”。蛋白质是组成**结构并维持其正常生命活动所必需的主要成分之一，为研究**减毒提供了重要切入点。
“基于蛋白质调控的减毒策略大致可以归纳为两个方面，一是抑制或阻断蛋白质合成以减少子代**组装所需的‘原料’；二是加速蛋白质降解以清除子代**组装所需的‘原料’。”司龙龙介绍。
在天然细胞内，约80%蛋白质的降解过程需要依赖一种叫做“泛素-蛋白酶体**”的途径来实现，即细胞内**或受损的蛋白质会被“泛素”小蛋白标记，再由蛋白酶体识别和降解。通过这样一个高度特异的方法，细胞对不需要的“蛋白垃圾”进行降解。
近年来，细胞内的“蛋白清洁工”——泛素-蛋白酶体**已被成功用于PROTAC化学小分子药物开发。PROTAC药物是一种两端含有不同活性化学基团的化学分子，它的结构类似于哑铃，其中一端的化学基团结合靶蛋白，另一端的化学基团结合E3泛素连接酶；通过这种方式，“蛋白清洁工”可以有效地把目标蛋白降解。
司龙龙说:“借鉴PROTAC化学小分子药物的设计原理，我们把泛素-蛋白酶体**可以降解靶蛋白的生物学机制运用到了PROTAC****的设计中。通过实现**蛋白降解的条件性*控，控制**的**能力，将**减毒成为潜在的减毒**。”
PROTAC****设计原理图。（来源:深圳先进院科研团队）
拓展应用，合成PROTAC****
流感**可分为甲、乙、丙、丁四型。人流感主要是甲型和乙型流感**引起的，其中甲型流感**已多次引起流感大流行。
在该研究中，司龙龙课题组利用实验室常用的甲型流感**的模式**——WSN毒株，基于PROTAC技术开发了可条件性*控**蛋白质稳定与降解的元件，成功构建了PROTAC流感****株M1-PTD。
“PTD是一个蛋白降解诱导元件，把它与**蛋白融合表达后，可以诱导**蛋白被细胞的泛素-蛋白酶体**降解掉。”司龙龙称，当**在正常细胞中，被PTD标记的**蛋白会被泛素-蛋白酶体**识别而降解，导致****能力减弱甚至**，确保**应用的安全性。
在**的生产过程中，需要将**蛋白保留才能生产出**。在该研究中，**蛋白降解诱导元件在**制备细胞中会被选择性移除，使得**蛋白得以保留，因此PROTAC**在**制备细胞中可以维持较高的**能力，得以制备**。
在验证实验中，该团队使用小鼠、雪貂动物模型对PROTAC流感****M1-PTD分别进行了安全性和有效性评价，将流感****以滴鼻的方式接种于动物，监测动物的死亡率和体重，并检测动物鼻洗液、气管、肺中的**滴度。
结果显示，与野生型**相比，M1-PTD在动物体内的**能力显著降低，且不会引起小鼠死亡或体重下降，说明其在动物体内具备安全性；另外，免疫效果评价结果显示，M1-PTD可以诱导广泛的免疫应答，包括体液免疫、黏膜免疫、细胞免疫应答；此外， M1-PTD可以提供良好的交叉免疫保护。这些研究结果表明PROTAC流感**具备成为流感减毒**的潜质。
该研究基于合成生物学理念，将细胞的蛋白质降解机器生物学机制拓展至****的设计中，不仅为****开发提供了新思路，丰富了人类抵御**的**技术**库，也有助于促进细胞蛋白质降解机器基础生物学研究与**研发医学转化的深度交叉融合。
“虽然我们在细胞和动物模型中证明了PROTAC****概念的可行性，PROTAC**作为**的潜在应用仍需要大量的优化和探索。当前我们正通过与多个单位合作，探索该技术是否也可以用于其他种类**的**开发。”司龙龙说道。
【记者】马芳
【作者】 马芳
【来源】 南方报业传媒集团南方+客户端
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