儿童不明原因肝炎新研究指向新冠**一突变：引发自身免疫性肝炎
从苏格兰首次报告5例患有不明原因重症肝炎儿童开始，截至目前全球已报告超过500例不明原因儿童急性肝炎病例。大多数患儿早期出现胃肠道症状，随后发展为黄疸，在某些情况下还会出现急性肝功能衰竭。所有患者均为16岁以下儿童，估计10%的儿童需要肝移植。
令科学家困惑的是，这些患儿中未发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎**。尽管腺**致病假说被广泛讨论，但该假说目前也受到医生和**学家的广泛质疑。
一项来自我国学者的基因组比对分析研究提出了最新思路：初步结果显示了一种可能性，即感染新冠**带有ORF1ab^VVVNASN突变特征的毒株可能通过“表位模拟”引起患者自身免疫性T细胞反应，并与未知肝炎的暴发有关。该研究于近日上传至预印本网站bioRxiv，**尚未经同行评议。作者单位为中科院上海营养与健康研究所等。
根据目前国际上传的**基因序列，****-CoV-2 ORF1abVVVNASN变异主要出现在英国。英国也是目前报告不明原因儿童急性肝炎最多的国家。
ORF1ab^VVVNASN具体来说，就是在新冠**的ORF1ab蛋白结构的1061位点上出现了丙氨酸替换为丝氨酸的突变。ORF1ab是指16个蛋白链条。被****-CoV-2感染的细胞内部产生的第一个**蛋白实际上是16种蛋白质结合在一起的蛋白链。其中的2两种蛋白像剪刀一样把蛋白从蛋白链上释放出来。
这项最新研究指出，ORF1ab蛋白结构的1061位点突变后的结构，与人体PARP14中的一个序列具有高度的相似性。PARP14与人体的免疫、炎症等相关。
可查资料显示，PARP14是聚ADP-核糖聚合酶的超家族成员中一种单ADP-核糖转移酶。PARP14通过对靶蛋白的ADP-核糖基化修饰[poly(ADP-ribosylation),PARs],参与着广泛的体内生理过程，在细胞的转录调控、应激反应、DNA修复、RNA剪切、线粒体功能、**和核小体的形成过程中都发挥着重要作用。PARP14与癌症(如肝细胞癌,多发性骨髓瘤和胰腺癌),代谢性疾病以及炎症性疾病的发生密切相关。
研究人员提到，新冠**在过去两年引起了全球大流行，目前仍在不断演变。虽然科学家对该**的**学和生命周期的关键步骤有了很大的了解，但**对人类的长期和**的影响，尤其是对**免疫状态的影响仍不清楚。对4月开始报告的全球儿童不明原因急性肝炎而言，病因尚不清楚。
这份研究把焦点锁定在：不明原因肝炎的暴发是否和****-CoV-2感染有关联？尽管全球对此尚无直接证据，但也有一些研究已提示或有关联。
例如，美国辛辛那提儿童医院医疗中心等团队近日发表的一项研究显示，一名3岁健康女童，她之前新冠感染症状轻微，但随后因自身免疫性肝炎（2型）而出现急性肝功能衰竭。这名儿童的**性肝炎检测呈阴性，同时也不符合儿童多**炎症综合征(M**-C)的诊断标准。该女童感染新冠并出现急性肝功能衰竭时间至少在2020年10月之前。研究者对女童的肝组织进行活检发现，她的肝组织出现了急性次大面积肝细胞坏死，并伴有活跃的CD3+T淋巴细胞浸润。
此外，伦敦帝国理工学院免疫学和炎症系教授Petter Brodin和美国加利福尼亚州洛杉矶 Cedars Sinai 医疗中心儿科、传染病和免疫学部的Moshe Arditi此前在国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology &Hepatology）也发表了通讯文章探讨，这些儿童不明原因肝炎可能与新冠**的超级抗原相关。所谓超级抗原（super antigen，SAg）是一类只需极低浓度即可激活大量的T细胞**、产生极强免疫应答的物质。超抗原与普通抗原相比，不需要常规的细胞内抗原提呈，无MHC**性。
印度邦德尔坎德医学院等团队的研人员对印度2021年4月至2021年7月期间，也就是印度第二波COVID-19大规模暴发期间的病例进行了回顾性研究发现，有37例儿童仅有肝炎症状，其他炎症标志物未升高，支持治疗后恢复顺利，他们当时将这些病例定义为“儿童新冠相关肝炎”（ CAH-C），而非另一种“儿童多**炎症综合征”（M**-C）。记录显示，这些儿童均感染过****-CoV-2，仅3例检测到腺**阳性。
来自中科院上海营养与健康研究所、广东实验室的两位研究人员指出，T细胞反应对消除**感染至关重要，对****-CoV-2也是如此。**的清除最终产生了一个持续的T细胞库，它将不同的T细胞受体(TCR)组合处理为与**相关的抗原，从而为同一**的继发感染留下保护。通常，这些T细胞受到控制，不会攻击人体组织。但在某些情况下，**感染导致免疫紊乱，引起自身免疫性疾病，这与外周耐受性紊乱有关。
基于这些知识，他们假设**突变可能产生新的抗原，模仿自身多肽，并在适当的炎症微环境中引发自身免疫反应，从而与不明原因肝炎的出现有关。
****-CoV-2 ORF1ab^A1061S替换增加了与人类PARP14的序列一致性，以及该突变体的流行病学特征。
为验证该假设，研究人员将****-CoV-2 原始毒株与人类参考基因组进行全基因组比对。在所有比对的****-CoV-2蛋白中，只发现ORF1ab^1056-1173与人类PARP14中的一个序列PARP14^53-176（序列ID: 3Q6Z_A)具有较高的同源性。最相似的肽位于一个含有7个氨基酸残基的基序中，在这段基序中，只发现了一个氨基酸差异ORF1ab^1061与PARP14^58。此外，PAPR14^62-75也与ORF1ab^1065-1078具有较高的一致性。
他们指出，自****-CoV-2第一个序列发布以来，**已经历了多次突变。****-CoV-2基因组中突变的积累将影响功能特性，并可能改变传染性、疾病严重程度或与宿主免疫的相互作用。因此有理由推测，可能存在一些ORF1ab^1056-1062发生突变的****-CoV-2变异体，增加了和人类PARP14^53-59 (3Q6Z_A)的同源性。
为了验证这一假设，他们继续下载了保存在G**AID (https://www.gisaid.org/)上的****-CoV-2变异体蛋白。对ORF1a蛋白的1055-1077段氨基酸序列进行了序列分析。在所有****-CoV-2蛋白序列中(截至2022年5月10日，共有10541935条)，有170条在ORF1ab的1061位点存在丙氨酸(A)到丝氨酸(S)的替换。值得注意的是，这一改变使上述氨基酸序列与人类PARP14^53-59 (3Q6Z_A)相同。
进一步分析显示，****-CoV-2 ORF1ab^VVVNASN变异已在5大洲的15个国家被记录，全球总体频率为0.00161%。值得注意的是，与首次报道的不明原研究者们提出，这与首次报道不明原因肝炎病例一致，即****-CoV-2 ORF1ab^VVVNASN变异主要出现在英国(135)和美国(18)。
基于OFR1ab^A1061S替换的变异体序列分析。
研究人员继续使用一种HLA结合预测工具(http://tools.iedb.org/mhcii/)，通过默认的MHC-I分子阵列来预测肽结合能力，从而评估来自人类PARP14和****-CoV2 ORF1ab的高相似肽对HLA分子的结合潜力和使用重叠。
HLA也被称为人类白细胞抗原，是编码人主要组织相容性复合体（MHC）的基因复合体。MHC在不同细胞表面表达，对抗原提呈和免疫信号传递起关键作用，不仅控制着同种移植排斥反应，更重要的是与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生均密切相关。
正如研究人员所料，他们发现人类PARP14中的VVNASNELK肽和ORF1ab^A1061S中的VVNASNVYK肽可以由相同的HLA-A*11:01分子提呈，具有相当的高亲和力。重要的是，与原始毒株对应肽相比，ORF1abA1061S突变显示了该肽对HLA-A*11:01分子的结合能力增强。
研究称，这些结果表明，具有高度序列同源性的自体多肽和**多肽可能由同一HLA分子提呈，这支持了HLA-A*11:01分子的特异性T细胞**可能被**多肽拟态交叉激活并引起自身免疫反应。
研究人员在讨论环节指出，这项研究发现****-CoV-2 ORF1ab的突变可能导致病原体多肽与人类蛋白之间的一致性增加，为理解****-CoV-2相关自身免疫性疾病的主要原因提供了计算证据。也为****大流行背景下儿童不明原因肝炎的暴发提供了新的思路。
另外值得注意的是，他们提到，儿童外周耐受性处于建立状态，****-CoV-2感染对**和局部免疫微环境的干扰可能影响正常T细胞耐受的建立，这可能是这类不明原因肝炎通常在16周岁一下儿童身上出现的原因。在此基础上，他们也预计，HLA基因分型可能有助于揭示肝炎的真正病因。
在讨论的最后部分，他们结合目前全球确诊超过5亿人，以及上述提到的****-CoV-2 ORF1ab^VVVNASN变异的频率，大致估计8334人(无论儿童还是**)可能存在自身免疫性T细胞反应的风险，也可能存在不明原因肝炎的风险。不过，他们也提醒，其他未知因素也可能加剧疾病的发病率和严重程度。
他们还提到，大多数带有A1061S替换的变体属于德尔塔（Delta）谱系，尽管当下奥密克戎（Omicron）是全球主流毒株，但德尔塔突变株仍有部分病例。因此，这些位点的突变应该仍应引起高度关注。
研究最后强调，这项研究结果还只是初步的，目的只是探讨****-CoV-2感染与儿童不明原因急性肝炎的可能联系。为了进一步明确不明原因肝炎的性质，迫切需要对这一假说进行进一步的实验验证。
来源：澎湃新闻
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