AI制药企业的尽头是CRO？
21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道
ChatGPT横空出世，使得AI制药再度引发热议。
因谷歌AlphaFold2在蛋白质折叠上的胜利，近两年资本已将AI制药捧上神坛。只要搭上AI制药概念，融资将极其顺利，不少初创企业的天使轮融资甚至可达上亿规模。
但随着时间的沉淀，资本泡沫有了出清迹象。第一家计算药物研发的上市公司薛定谔已从2020年年末的60亿美元市值，骤降到如今的20亿美元左右，市值缩水三分之二。
经过这两年的摸索，AI制药企业的定位也引发行业人士思考，是为药物研发公司提供AI外包服务的CRO企业，还是研发内部管线的biotech？
实际上，很多AI制药公司提供的是CRO服务。以我国AI制药龙头晶泰科技为例，其本质上是一家CRO公司。“我们根据客户提供的靶点，设计出来一个化合物，然后验证它的安全性有效性，最后交付的就是化合物。”
再如AI制药企业Exscientia，其自成立于来已经与GSK、赛诺菲、拜耳等16家制药公司建立了合作关系，为其快速发展提供了大量的资金。2022年年初，赛诺菲与Exscientia达成了近400亿元的合作。
尽管有AI概念加持，但最后的归宿仍是做药，且随着CRO赛道竞争激烈，此前原本是由计算机、生物信息专业人才攒出来的AI医疗公司，如今也开始大规模地招医学和临床人才；此外，目前已有AI制药企业转变思路，开始以自研或合作模式布局新药研发业务。
AI制药热潮兴起
新药研发不仅需要花费巨大的时间和资金，成功率还较低。研发过程困难重重，尤其是靶点发现、候选药物、临床试验三个阶段。
首先，在靶点发现环节，因基础医学研究能力薄弱，我国面临药企扎堆热门靶点，缺乏原始创新（全新的作用机理，全新的机理，全新的靶点）的产业困境。在69个ADC产品中，14个为HER2靶向；154个CAR-T产品中，53个为CD19靶向。
其次，药物早期筛选面临巨大的成药性风险，有效性评估是一大难点。如果药效评估不充分，或导致药企难以评估不具备良好成药性的候选药物，可能造成巨大的资源浪费。
此外，临床阶段被称之为新药研发的死亡之谷。临床试验阶段投入最高、耗时最长，但药物上市成功率仅有8%。临床试验高失败率导致药企在前期候选药物开发的大幅投入无效。
AI或可提供重要助力。晶泰科技首席科学官张佩宇介绍，AI之于药物研发，就好比是给一棵耸入云端的果树架起一座“天梯”，助力人们看到并采摘到曾经无法触及的甜美果实。目前晶泰科技逐步构建了从靶点发现后到临床前研究的AI药物发现平台。
据亿欧智库的《2021我国AI/计算制药产业报告：药物发现篇》，2020年是全球AI/计算制药突破元年。数据显示，2020年投资于AI药物研发领域公司和项目的资金增至138亿美元，超过上一年同期的4.5倍以上。
我国也在2021年迎来融资巅峰，一大批AI制药公司如雨后春笋般涌现。其中发展较快的有晶泰科技和英矽智能。去年8月，晶泰科技完成了4亿美元D轮融资，投后估值超130亿人民币；英矽智能再度获得资本青睐，一年完成两轮D轮融资。
AI制药兴起的背后是人工智能技术的快速发展，尤其是AlphaFold2的出现。2020年11月，Google旗下DeepMind的AlphaFold2解决了生物学界50年的难题，从蛋白质空间预测上推动了大分子药物发展。
2021年7月，谷歌与欧洲分子生物学实验室（EMBL）利用AlphaFold2基于氨基酸序列预测了350,000个蛋白质的三维结构，几乎涵盖了人类基因组表达的约20,000个蛋白质。这给医药行业巨头带来冲击，也让各界开始重视起了AI在药物研发领域的应用。
除谷歌外，科技巨头微软、甲骨文、英伟达、亚马逊以及**、百度、字节跳动等我国互联网巨头也在入局，例如**和百度分别成立旗下AI制药公司，即云深智药和百图生科。
作用“相对有限”
尽管AI可助力新药研发，但其究竟能起到怎样的作用？
不少观点表示，AI可助力新药研发的各个过程。从靶点发现、化合物合成和筛选，再到晶型预测、患者招募、临床试验设计和药物重定向，AI正在重塑新药研发流程。
但目前AI对新药研发提供的助力可能较为有限。国内AI制药龙头晶泰科技表示，在关键的靶点发现环节，靶点一般是由客户，即药企自身提供。
值得注意的是，网上曾传出著名结构生物学家颜宁回国的“真实原因”是，人工智能**会让结构生物学家面临失业困境。
对此颜宁回应称，AlphaFold是预测蛋白质结构的人工智能平台，在我们过去解析的诸多结构的基础上，预测出来的结构只达到了我们2017年的水平，如果我们自己还没有做出来，它就缺乏一个训练的数据基础，没有办法预测。
“AlphaFold问世时，我的第一反应是拥抱。我非常看好人工智能的未来，但目前来看其很有局限，短时间人工智能很难真正取代实验技术。希望有更大的数据库，有更强的算力等，让人工智能变成结构生物学的一个重要工具。”颜宁称。
算力、算法、数据三驾马车是推动人工智能发展的核心，也对AI制药企业发展很关键。
晶泰科技表示，国外百年企业有些有自己的数据库，他们积累了100多年，但我国生物医药产业基础比较薄弱，目前行业数据不够用。“因此，我们选择建自动化合成实验室，以积累数据，这对企业的发展是很有必要。”
有了数据后，需要根据数据去训练模型，这样才能做到算法迭代，但AI算法的准确率还有待提高。“目前没有达到纯粹的人工智能就可以把这个药做出来，还需要依赖科学家的经验。它只是相当于科学家的工具，并不能取代科学家。”
从产业角度上，现在进入临床的AI分子也不多。“目前来看，AI在药物研发方面提供的助力比较有限。目前肯定是以传统药物研发模式为主，AI只是作为一个工具，赋能药物研发流程，还不能做到完全替代。”
ChatGPT横空出世引发热议，其对药物研发将有何影响？值得注意的是，其是基于大数据大模型，核对事实能力有限，更适合比较宽泛的逻辑梳理和信息归纳。然而，生物医药领域对生成算法的结果要求更高，需要更精确的产出（比如同时具有多个特定性质的小分子或者蛋白质片段），ChatGPT目前的能力还无法胜任。
此外，基础数据源无法得到保证。ChatGPT没有接受过整个生物医学数据库的培训，也没有经过生物医学专家的测试或培训，所以AI**的响应未必正确。
CRO or Biotech？
本质上，晶泰科技是一家CRO公司。“靶点发现其实不在我们这里，一般是客户提供靶点，但我们对靶点进行验证。我们根据客户提供的靶点，设计出来一个化合物，然后验证它的安全性有效性，最后交付的就是化合物。”
晶泰科技表示，其核心是用“AI+自动化”助力药物研发。在前期，可用AI筛选药物化合物分子。因为大量的化合物分子都靠科学家的经验去做试验，利用AI可淘汰掉大部分不适合的化合物分子，留下“苗头”化合物，大大提高效率。
例如，辉瑞新冠口服药Paxlovid利用晶泰科技的AI预测算法结合实验验证，仅用6周就确认了该候选药物的优势晶型，并用于其后续的开发和生产。
在后期，其可利用自动化助力药物的化学合成，大大提高合成效率，未来自动化还可以用在结晶等各种的实验的场景。
随着近两年资本的逐渐冷静，AI制药企业的定位也引发行业人士思考，是为药物研发公司提供外包服务的CRO企业，还是研发内部管线的biotech？
根据第三方机构观研报告数据，2017年以来仅CRO市场就从290亿元增长到了2021年的639亿元，预计到2026年将达到1878亿元。这一行业年度增长最高达到34%，普遍都在20%以上。这个增速远超同期医药行业整体的增长。
因CRO赛道的竞争日渐激烈，AI制药企业想分一杯羹也不容易，所以很多公司想向创新药研发业务转变。以薛定谔为例，早在上市前，其就转变思路开启新药研发业务。目前，它计划在2022年向FDA提交三份新药申请。
值得注意的是，新一代AI Biotech诸如英矽智能、冰洲石、未知君、新合生物等，已定位于创新药企。这些公司均有多个在研管线，并且拥有已进入临床阶段的管线，目标是打造First-in-class或best-in-class药物。
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